Journées Nationales du Collège 2000 – Dourdan V – 15-18 Mars – L’apoptose : mécanismes moléculaires et rôles en physiologie et en pathologie

L’apoptose : mécanismes moléculaires et rôles en physiologie et en pathologie. – JC Ameisen
INSERM EMI-U9922, CHU Bichat/Université Paris 7

La mort cellulaire programmée est un phénomène physiologique de suicide, génétiquement contrôlé, conservé au cours de l’évolution, et dont le phénotype le plus fréquent correspond à l’apoptose. Toutes les cellules de mammifères conservent, durant toute l’existence, la capacité de s’autodétruire, et la survie de chaque cellule semble dépendre, en permanence, de la réception de signaux permettant la transduction des seconds messagers (et l’expression des gènes) nécessaires à la répression du suicide cellulaire. La mort cellulaire programmée joue un rôle essentiel dans le développement embryonnaire, dans l’homéostasie des tissus adultes, dans la maturation et le fonctionnement du système immunitaire, et dans l’élimination des cellules anormales, infectées ou génétiquement altérées. Inversement, le dérèglement des programmes de suicide cellulaire joue un rôle important dans la pathogenèse de nombreuses maladies. D’une part la répression anormale ou excessive des phénomènes de suicide cellulaire est impliquée dans la pathogenèse des cancers et des maladies autoimmunes. D’autre part, l’induction anormale ou excessive de phénomènes de suicide cellulaire est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies neurodégénératives (l’amyotrophie spinale, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d’Alzheimer, les rétinopathies dégénératives, la chorée de Huntington, certaines formes d’épilepsies familiales), dans la pathogenèse des complications immunologiques et neurologiques de l’infection par le VIH, et dans la pathogenèse de maladies aiguës, telles que les hépatites fulminantes; les accidents vasculaires cérébraux; les lésions causées par la radiothérapie…

Au niveau du système immunitaire (où l’induction du suicide joue un rôle essentiel à la fois comme mécanisme effecteur et comme mécanisme régulateur) l’induction ou le blocage des programmes de mort cellulaire représente une composante importante de la tolérance au soi; de la terminaison des réponses immunes; du développement de maladies autoimmunes et inflammatoires; de la persistance ou de l’élimination des agents infectieux, et du développement ou non d’une immunopathologie infectieuse. D’autre part, le système immunitaire joue un rôle direct, ou indirect, dans de nombreuses circonstances pathologiques impliquant le suicide cellulaire anormal ou excessif dans certains organes ou tissus, telles que les hépatites virales fulminantes, les réactions de greffon contre l’hôte, certaines maladies autoimmunes, ou certaines réactions médicamenteuses toxiques. Inversement, la capacité de certaines cellules à induire le suicide des effecteurs du système immunitaire s’est révélée comme l’une des bases du privilège immunologique naturel de certains organes, et l’acquisition anormale d’un tel privilège immunologique permet à de nombreux cancers d’échapper au système immunitaire. Enfin, des travaux récents suggèrent que les modalités d’induction et de déroulement de la mort cellulaire en particulier son phénotype apoptotique ou nécrotique, la nature de la cellule qui ingère la cellule mourante, et la nature de l’organe où la cellule meurt, pourraient jouer un rôle dans le caractère immunogène ou tolérigène des antigènes présents dans la cellule mourante, et dans l’orientation de la réponse immune.

L’identification de certains des mécanismes moléculaires impliqués dans la mort cellulaire programmée a eu pour origine l’étude du développement embryonnaire du nématode Caenorhabditis elegans qui a conduit à la découverte de trois familles de gènes (ced-3, ced-4 et ced-9/egl-1) codant pour des protéines conservées chez la souris et l’homme, et jouent un rôle essentiel dans l’induction (Ced-3, Ced-4 et Egl-1) ou la répression (Ced-9) du suicide cellulaire. La famille Ced-3 code pour des cystéine-protéases à substrat aspartate – les caspases – dont quinze membres ont été identifiés à ce jour chez l’homme et qui sont considérés comme des exécuteurs centraux de la mort cellulaire programmée. L’activation des caspases dépend de leur clivage, autocatalytique ou par d’autres caspases, réalisant une cascade d’activation qui présente des similitudes avec celles impliquées dans l’activation du complément ou de la coagulation. Certaines caspases apparaissent impliquées dans la transduction d’amont des seconds messagers déclenchant l’induction du suicide cellulaire, soit en réponse à la ligation des récepteurs de surface de la famille Fas/TNF récepteur (la caspase-8), soit en réponse à la libération dans le cytoplasme du cytochrome C intra-mitochondrial (la caspase-9). L’activation de ces caspases 8 et 9 nécessite leur liaison préalable à des activateurs de la famille Ced-4, Apaf-1 et Flash, respectivement. Certaines protéines de la famille Ced-9/Egl-1 (telles que Bcl-2) ont la capacité d’empêcher l’activation des caspases, soit en se fixant aux activateurs de la famille Ced-4, soit en empêchant la libération, par la mitochondrie, de certaines protéines impliquées dans le déclenchement du suicide, telles que le cytochrome C ou l’AIF. D’autres membres de la famille Ced-9/Egl-1 (tels que Bax) ont un rôle antagoniste, participant au déclenchement du suicide cellulaire. Enfin, les caspases dites d’aval, telles que les caspases 3, 7 ou 7, sont considérées comme des exécuteurs de la mort cellulaire par leur activité de clivage de toute une série de protéines nucléaires et cytoplasmiques.

Ces découvertes ont permis, depuis quelques années, l’élaboration de stratégies thérapeutiques expérimentales fondées sur l’inhibition sélective, in vivo, de l’induction du suicide cellulaire dans des modèles animaux qui reproduisent – de manière plus ou moins fidèle – certaines pathologies humaines. Il s’agit de modèles de maladies neurodégénératives (rétinopathies dégénératives; sclérose latérale amyotrophique; chorée de Huntington), d’ischémies cérébrales aiguës, d’hépatites fulminantes létales, et de lésions létales causées par des irradiations…

Les résultats spectaculaires obtenus dans certains de ces modèles ont fait naître l’espoir d’une approche thérapeutique nouvelle des maladies caractérisées par l’induction anormale ou excessive du suicide cellulaire.