Journées du Collège 2003 – Dourdan VIII – 20-22 Mars – PHOX2B, un nouveau gène candidat pour la maladie de Hirschsprung

PHOX2B, un nouveau gène candidat pour la maladie de Hirschsprung

H.Karmous-Benailly**, JM. Lapierre**, B. Laudier**, J.Amiel**, T.Attie**, MC.Deblois**, M.Vekemans*, SP. Romana*
EMAIL : bekarhou@yahoo.fr

La maladie de Hirschsprung (MH) ou mégacôlon aganglionnaire congénital, est la plus fréquente des occlusions fonctionnelles de l’enfant.

A ce jour, 8 gènes de susceptibilité ont été identifiés comme étant impliqués dans la MH : des gènes codant pour des protéines de la voie de signalisation de RET(RET, GDNF et NTN), des gènes participant à la voie de signalisation des endothélines (EDN3, EDNRB, ECE1), le gène SOX10 et le gène SIP1. Cependant, des mutations de ces gènes ne sont retrouvées que chez environ 50-60% des sujets affectés.

Ce travail rapporte, ici, les résultats d’une étude cytogénétique qui identifie le gène PHOX2B comme nouveau gène candidat pour la MH. La patiente, âgée de 2 ans, présente une forme courte de la maladie ainsi qu’une dysmorphie faciale et un retard du développement. Le caryotype a détecté une translocation t(4;8)(p13;p22) avec une suspicion de délétion. L’Hybridation Génomique Comparative (CGH) a permis de mettre en évidence une délétion en 4p12p13. Une caractérisation moléculaire de ce réarrangement a été effectuée en utilisant une série de sondes spécifiques aux régions 4p et 8p concernées. Le point de cassure 8p est situé entre 2 BACs distants d’environ 800 Kb. Aucun gène candidat intéressant pour la MH n’est localisé dans cette région. La délétion 4p13 est située dans une région d’approximativement 5Mb. De façon intéressante, dans cette région, se trouve le gène Paired Mesoderm HomeoBox 2B (PMX2B, PHOX2B) (MIM 603851), un gène impliqué dans la voie de signalisation de RET. La délétion du gène PHOX2B a été confirmée chez notre patiente par FISH avec le BAC RP11-227F19 qui s’étend sur le locus du gène PHOX2B.

De plus, le patron d’expression de PHOX2B a été analysé durant le développement embryonnaire humain et montre une intense expression de PHOX2B dans l’intestin.

Jusqu’à présent, le gène PHOX2B n’a jamais été impliqué dans la MH. Or, l’observation présentée suggère que l’haploinsuffisance de PHOX2B pourrait prédisposer à la MH.